Строительство здания для Сената, Синода и десяти коллегий (министерств) было начато по указу Петра I в 1722 году. Первоначальный проект составил Доменико Трезини, но уже в 1723 году был объявлен конкурс на проект здания — первый архитектурный конкурс в истории Санкт-Петербурга. По итогам рассмотрения поданных чертежей Петр I повелел строить первый этаж здания в соответствии с проектом Д. Трезини, а верхние этажи по образцу каменных палат Александро-Невского монастыря, возведением которых занимался Т. Швертфегер.
К 1728 году одиннадцать корпусов из двенадцати были полностью отстроены и покрыты железной кровлей. В 1737—1741 годах с западной стороны здания по проекту Джузеппе Трезини (племянника Доменико Трезини) была сооружена протяженная двухэтажная галерея. В дальнейшем облик здания не претерпел значительных изменений, хотя производились его неоднократные внутренние перестройки.
Композиция существующего здания складывается из двенадцати самостоятельных корпусов, примыкающих друг к другу торцами и имеющих идентичное оформление. Центральная часть каждого корпуса акцентирована ризалитом, завершающимся барочным аттиком. Первый этаж здания обработан рустом, второй и третий этажи объединяются лопатками (плоскими пилястрами без капителей). Окна верхних этажей имеют характерные для петровского времени фигурные наличники «с ушами». Из интерьеров XVIII века сохранился Петровский зал со скульптурным декором стен, потолка и каминов (1736, мастер Игнатио Росси).
В настоящее время в здании располагается Санкт-Петербургский государственный университет.