Молодая столица не могла обойтись без монастырской обители, которая, по замыслу Петра I, должна была стать главным русским монастырем. Царь сам выбрал место под строительство монастыря у впадения Черной речки (ныне река Монастырка) в Неву. Указ о возведении монастыря был издан в 1710 году, а датой официального основания обители считается день освящения первой деревянной Благовещенской церкви — 25 марта 1713 года.
Возведение монастыря в камне началось в 1717 году. Первоначальный проект составил в 1715 году Д. Трезини. Архитектор спланировал монастырский комплекс в виде единого здания из нескольких соединяющихся между собой корпусов, расположенных по периметру огромного внутреннего двора. Парадный фасад монастыря Д. Трезини развернул к Неве. Монастырский собор во имя Св. Троицы с высокой колокольней должен был располагаться в центральной части невского корпуса, причем расположение парадного входа со стороны Невы потребовало необычной ориентации храма — алтарем на запад, а не на восток. Двухэтажные корпуса монастырских келий вдоль Невы располагались уступами, оживляя монотонную гладь протяженных фасадов. В северо-восточном углу здания Трезини запланировал небольшую церковь с высоким куполом.
Строительством монастыря руководил каменных дел мастер Х. Конрад, ранее занимавшейся постройкой Арсенала в Московском Кремле. В 1720 году его сменил Т. Швертфегер. К 1724 году было полностью возведено северное крыло невского фасада и освящена церковь св. Александра Невского на 2-м этаже углового корпуса. Год спустя состоялось освящение Благовещенской церкви на 1-м этаже. Это были первые каменные храмы Санкт-Петербурга.
В 1724 году Т. Швертфегер кардинально переработал проект Д. Трезини. Он развернул Троицкий собор алтарем на восток, полностью переделал его западный фасад, добавив две изящные башни в духе южно-немецкого барокко (модель собора хранится в собрании Академии Художеств в Санкт-Петербурге), запланировал в юго-восточной части невского корпуса вторую церковь с куполом. Т. Швертфегер руководил строительством монастыря до 1733 года.
В 1742 году к «строению» монастыря был определен архитектор Пьетро Антонио Трезини. Под его руководством продолжилось возведение собора и южного крыла невского корпуса. Работы вчерне были завершены к осени 1751 года. В это время монастырь приобрел законченный невский фасад.
К сожалению, собор Т. Швертфегера просуществовал недолго. На сложных болотистых грунтах массивное здание дало осадку, в стенах появились опасные трещины. В 1753 году вышел указ императрицы Елизаветы Петровны: «Повредившуюся в Троицком Александро Невском монастыре соборную каменную церковь разобрать всю до подошвы». Работы были выполнены в течение нескольких лет.
К 1761 году было завершено строительство Семинарского корпуса и Архиерейского дома (Митрополичьих покоев), предположительно, по проекту М. Д. Расторгуева, хотя его авторство оспаривается в современных научных трудах. В 1770 году была освящена церковь во имя князя Федора Ярославича, брата Александра Невского, в юго-восточном корпусе монастыря. Каре корпусов было замкнуто в 1774 году строительством циркумференции. Лишь в центре невского корпуса, на месте разобранного Троицкого собора Т. Швертфегера зияла дыра.
В 1776 году архитектор И. Е. Старов поднес Екатерине II проект нового Троицкого собора в стиле строгого классицизма. Собор был заложен в 1778 году, а его освящение состоялось 30 августа 1790 года. Так завершился один из самых масштабных строительных проектов Санкт-Петербурга XVIII века.